Situación actual de la intolerancia a la lactosa en la infancia

La intolerancia digestiva a la lactosa es una entidad de diagnóstico frecuente en la edad pediátrica. Este término engloba de manera general distintas situaciones fisiopatológicas. La aparición de sintomatología digestiva tras su ingesta constituye la sospecha principal para su diagnóstico y la mejoría clínica tras la exclusión, parcial o total, de la lactosa de la dieta suele ser el método de confirmación más usado en la práctica diaria. Sin embargo, su incidencia real puede estar sobreestimada en este grupo etario, y su restricción dietética precoz y prolongada puede tener consecuencias a largo plazo tales como osteoporosis, entre otros.

Aspectos dietéticos de la lactosa

La lactosa es un disacárido resultante de la unión de glucosa y galactosa a través de un enlace β(1→4). Es el azúcar predominante de la leche de los mamíferos y de sus derivados. Se emplea en la elaboración de productos dietéticos, como sustituto a la sacarosa en productos horneados, y como excipiente de algunos fármacos. Entre sus funciones, además de aportar energía, facilita la absorción de calcio y el desarrollo de una microbiota intestinal grampositiva (bifidobacterias) tras su fermentación, que impide el crecimiento de gérmenes patógenos.

Absorción de la lactosa. Aspectos genéticos

La lactosa llega indemne al intestino delgado proximal, donde es degradada enzimáticamente por la lactasa en sus componentes. Ambos monosacáridos se absorben a continuación a través de transporte activo acompañado de dos moléculas de Na⁺ (mediado por el transportador GLUT1 hacia el interior del enteriocito) y difunden a la sangre de forma pasiva o mediante el transportador GLUT2. La galactosa debe transformarse en glucosa mediante la galactoquinasa (su déficit origina la aparición de cataratas bilaterales) y la galactosa-1-Pi-uridiltransferasa (su déficit origina la galactosemia clásica) para poder ser utilizada. La lactosa no absorbida es una sustancia osmóticamente activa que atrae líquido y electrolitos hacia la luz intestinal. Acaba siendo hidrolizada y fermentada por la flora colónica, produciendo gas (hidrógeno y metano) que se elimina por la respiración, y ácidos orgánicos de cadena corta, como el butirato (principal combustible del colonocito), el ácido propiónico, el acético y el láctico, que acidifican el pH colónico.

La lactasa es una β-galactosidasa que se expresa preferentemente en el yeyuno y disminuye de manera progresiva hacia el íleon, estableciéndose este gradiente desde la semana ocho de gestación. Su actividad aumenta progresivamente, sobre todo en el tercer trimestre de gestación, siendo máxima al nacer. Dietas con elevado contenido en almidón aumentan los niveles de ARN mensajero (ARNm) y la cantidad de lactasa, mientras que dietas con contenido elevado en triglicéridos de cadena larga disminuyen la expresión del gen. Su pH óptimo de actuación es 6-8. La actividad lactásica puede descender a partir de los 3-5 años de vida hasta un 5-10% de su actividad en la edad adulta. Esto ocurre por disminución de su síntesis mediada por menor expresión génica, más que por un bajo consumo de lácteos como se creía anteriormente (inducción por sustrato). La hipolactasia del adulto presenta variaciones étnicas y geográficas, y es máxima en la raza asiática (90%) y en afroamericanos (80%), y menor en hispanoamericanos (53%) y blancos no hispanos (15-25%)⁸. Se han planteado hipótesis que intentan explicar esta diversidad geográfica atendiendo, por ejemplo, al papel de la lactosa en la absorción de calcio en los países situados a altas latitudes o en la protección frente a la malaria por Plasmodium falciparum.

 Definiciones

- Intolerancia clínica a la lactosa: síndrome clínico que cursa con dolor abdominal, diarrea y meteorismo tras la ingesta de una cantidad variable de lactosa (el umbral de tolerancia varía de modo individual).

- Malabsorción de lactosa: situación fisiopatológica caracterizada por una pobre hidrólisis de la lactosa por una actividad lactásica deficiente o una sobrecarga oral excesiva de este disacárido. Puede cursar con o sin intolerancia clínica.

- Hipolactasia primaria: también llamada hipolactasia del adulto, hipolactasia hereditaria, no persistencia de lactasa. Consiste en una pérdida de la actividad lactásica intestinal con la edad, variable según etnia y condicionada genéticamente que obedece a múltiples mecanismos.

- Hipolactasia secundaria: pérdida de la actividad lactásica intestinal secundaria a un daño mucoso por otro motivo: gastroenteritis aguda y síndrome postenteritis, enfermedad inflamatoria intestinal, malnutrición proteico-calórica que curse con atrofia vellositaria, etc. Resuelta la causa primaria, y descartada una hipolactasia primaria, la actividad enzimática suele recuperarse en el enterocito.

- Hipolactasia del desarrollo: es la deficiencia relativa de actividad lactásica con o sin defecto en otras disacaridasas por inmadurez intestinal en los neonatos menores de 34 semanas de gestación. Tiene carácter transitorio. La lactosa no hidrolizada es fermentada en el colon, lo cual acidifica el pH fecal y permite el crecimiento de una flora colónica favorable en el intestino en desarrollo.

- Hipolactasia/alactasia congénita: entidad rara debida a un déficit congénito de actividad lactásica con o sin una mínima actividad residual. Cursa como una diarrea grave e importantes alteraciones hidroelectrolíticas tras la introducción de leche materna o humanizada convencional. Su diagnóstico se basa en la realización de una biopsia intestinal (estudio histopatológico normal) y cuantificación de actividad de disacaridasas de pared (actividad lactásica mínima o nula). Sin tratamiento (dieta exenta de lactosa) su pronóstico es fatal.

Clínica

Los síntomas típicos de intolerancia a la lactosa incluyen la presencia de dolor abdominal, flatulencia, diarrea, meteorismo, náuseas y vómitos por el efecto osmótico intestinal y posterior fermentación colónica de la lactosa. En algunas ocasiones puede aparecer estreñimiento por descenso de la motilidad gastrointestinal en probable relación con la presencia de flora productora de metano. El umbral de tolerancia clínica individual dependerá, además, de la actividad lactásica, del tiempo de tránsito intestinal y de la capacidad de la flora colónica del individuo para fermentar la lactosa. Es importante realizar un adecuado diagnóstico diferencial con otras patologías que cursen de manera similar, como sobrecrecimiento bacteriano, alergia a proteínas de leche de vaca no mediada por IgE, etc. En pacientes en los que la clínica no remita tras exclusión de la lactosa de la dieta, hay que sospechar otra causa subyacente, como un síndrome del intestino irritable.

Manejo

Su tratamiento se basa en la exclusión de lactosa durante al menos cuatro semanas. Posteriormente, puede ser reintroducida en pequeñas cantidades para permitir la adaptación de la flora colónica. Los cambios en la dieta que afecten al vaciamiento gástrico (temperatura, osmolaridad de la mezcla gástrica, presencia de fibra o cereales…) puede aumentar el tiempo de permanencia de la lactosa en el intestino delgado y mejorar su hidrólisis. La lactosa está ampliamente difundida en la industria alimentaria y farmacéutica y su exclusión estricta puede ser complicada. En la leche y derivados lácteos el contenido de lactosa varía en función del grado de fermentación y procesamiento. También su contenido en calcio es variable. Existen fórmulas sin lactosa que están indicadas en estas situaciones. Es importante este aspecto de cara a su posterior reintroducción en la dieta.

La exclusión dietética de la lactosa puede exacerbar el riesgo de osteoporosis en personas con factores de riesgo (no en personas sanas): mujeres, grupos étnicos seleccionados, patologías que cursen con un defecto en la absorción intestinal de calcio y vitamina D (enfermedad inflamatoria intestinal) o un aumento en la resorción ósea (tratamiento con corticoides). El efecto no sería tanto por un déficit en la absorción de calcio sino por un defecto en su ingesta y en la de otros micronutrientes como la vitamina D. También puede tener efectos sobre el riesgo cardiovascular y desarrollo de pólipos colónicos adenomatosos en relación con un descenso en la producción de butirato.

La prevalencia de sobrecrecimiento bacteriano o aumento en la flora fermentadora intestinal entre los pacientes con síntomas sugerentes de intolerancia a la lactosa es elevada, por lo que este diagnóstico diferencial debe ser considerado para evitar la instauración de una dieta empírica restrictiva.

La evidencia disponible sugiere que los adultos y adolescentes diagnosticados de malabsorción de lactosa podrían ingerir al menos 12 g de lactosa de una vez; sin embargo, no se ha descrito la dosis mínima en niños. El manejo incluiría el consumo regular de lácteos para mejorar la adaptación de la flora colónica facilitando la digestión de la lactosa, el consumo de lácteos con menor contenido en lactosa (fermentados o tratados enzimáticamente con β-galactosidasa) o adicionados con enzimas bacterianas capaces de digerir la lactosa. El uso de fermentos lácticos (Lactobacillus casei y S. thermophilus) presentes en el yogur de manera continuada durante seis meses puede mejorar la tolerancia a la lactosa, si bien el modo de actuación no está bien clarificado.

Conclusiones

La intolerancia clínica a la lactosa puede estar sobrediagnosticada en la infancia. El déficit congénito es muy infrecuente, su déficit secundario suele ser transitorio y el déficit primario asociado a la edad no necesariamente es sintomático. El tratamiento consiste en una dieta baja en lactosa en los casos leves y exenta de lactosa en los casos graves. La lactosa está ampliamente difundida, tanto en productos dietéticos como farmacológicos. La posterior reintroducción progresiva y controlada de lactosa en la dieta puede ayudar a conocer el umbral clínico individual de tolerancia. El uso de fermentos lácticos y modificaciones dietéticas concomitantes pueden ayudar a mejorar este umbral. Es importante recordar suplementar el calcio en dietas exentas de lácteos durante la infancia o en presencia de factores de riesgo de osteoporosis para asegurar una adecuada mineralización ósea.

MEDICAS Y MEDICOS MEDICAS

Histiocitosis pulmonar de células de Langerhans

En este artículo se profundiza acerca de la histiocitosis de células de Langerhans como una enfermedad poco frecuente, caracterizada por el acúmulo y proliferación de histiocitos y eosinófilos, afectando órganos, de forma aislada o múltiple.

La forma localizada de histiocitosis de células de Langerhans se denominaba anteriormente granuloma eosinófilo, mientras que las variantes multisistémicas se conocían con los nombres de enfermedad de Letterer-Siwe (forma multifocal, progresiva y crónica) y enfermedad de Hand-Schuller-Christian (forma multisistémica, diseminada y aguda). En 1953, Lichtenstein aplico el término de histiocitosis X al conjunto de enfermedades previamente designadas como granuloma eosinófilo, enfermedad de Letterer-Siwe y enfermedad de Hand-Schuller-Christian. Actualmente, el Writing Group of the Histiocyte Society recomienda usar el término histiocitosis de células de Langerhans (HCL) sustituyendo al de histiocitosis X.

El término histiocitosis pulmonar de células de Langerhans (HPCL) se usa para hacer referencia a un tipo de histiocitosis que aparece en adultos y que afecta al pulmón de forma aislada o bien en asociación con la afectación de otros órganos.

Las células de Langerhans son células diferenciadas de la línea de los histiocitos que funcionan como presentadoras de antígenos. Miden aproximadamente 12 micras y tienen un citoplasma abundante y acidófilo con escasas organelas y núcleos de contornos arriñonados. El estudio con microscopía electrónica demuestra la presencia de unas estructuras con forma de raqueta que suelen agruparse cerca del aparato de Golgi y que se denominan gránulos de Birbeck. No se conoce su origen y su función no está claramente definida aunque se cree que participan en el transporte intracitoplasmático de antígenos. Desde el punto de vista inmunohistoquímico las células de Langerhans reaccionan con los anticuerpos para la proteína S-100 y para la glicoproteína timocítica CD1. El acúmulo de células de Langerhans es la característica histopatológica esencial para el diagnóstico de HPCL. Las lesiones histológicas progresan desde nódulos celulares con abundantes histiocitos, a nódulos completamente fibróticos; en fases avanzadas de la enfermedad, las lesiones, sobre todo las óseas, puede ser completamente acelulares.

La incidencia y prevalencia exactas de la HPCL son desconocidas, aunque estudios de biopsias pulmonares en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial identifican esta enfermedad en el 5% de los casos, lo que sugiere que es una entidad poco frecuente.

No existen asociaciones familiares ni factores genéticos predisponentes aunque esta enfermedad es más frecuente en la raza blanca. Tampoco se conocen factores de riesgo geográficos ni ocupacionales que puedan influir en su aparición. La única asociación claramente probada es con el hábito tabáquico. El 90% o más de los pacientes con HPCL son fumadores.

La frecuencia relativa hombre/mujer es controvertida. Hace años se creía que esta enfermedad era más frecuente en varones, pero series recientes demuestran una incidencia igual o superior en las mujeres. Esto probablemente sea debido al cambio en los hábitos de tabaquismo en ambos sexos.

El 25% de los pacientes están asintomáticos en el momento del diagnóstico. Hasta un 36% de los casos se diagnostican casualmente al hacer una radiología torácica de rutina. Los síntomas más frecuentes son la tos no productiva y la disnea. Menos del 5% de los pacientes presentan hemoptisis. Un tercio de los pacientes presentan síntomas constitucionales como pérdida de peso, fiebre, sudor nocturno y anorexia.

A, B. Lesiones quísticas pulmonares;

C.Lesión lítica en iv arco costal izq.

D. Desaparición casi total de quistes luego

de disminuir el hábito tabáquico.

El dolor costal puede ser también el síntoma inicial. En algunos casos es debido a una lesión lítica costal, como sucedió en nuestro paciente, pero lo más frecuente es que se deba a un neumotórax. El 10-20% de los pacientes debutan con un neumotórax espontáneo, siendo este hecho más frecuente en varones jóvenes.

En el 5-10% de los casos aparecen síntomas debidos a la afectación de otros órganos y entre ellos destacan la diabetes insípida por afectación hipotalámica, el exantema secundario a la infiltración cutánea, las adenopatías por afectación de ganglios linfáticos, o el dolor abdominal por la afectación del hígado o del bazo.

La exploración física es generalmente normal, aunque pueden existir alteraciones en la auscultación pulmonar según el estado evolutivo de la enfermedad y el grado de fibrosis que exista.

Los exámenes de laboratorio son inespecíficos.

Las pruebas de función pulmonar pueden mostrar obstrucción, restricción o un patrón mixto. El grado de afectación de la función pulmonar depende de la extensión de la enfermedad y del estadio de la misma. Los volúmenes pulmonares son normales o están incrementados. Este hallazgo es útil para distinguir la HPCL de otras enfermedades intersticiales pulmonares que casi siempre se asocian con volúmenes pulmonares disminuidos (excepto en la linfangioleiomiomatosis, donde los volúmenes están aumentados). Lo más característico es la reducción en la capacidad de difusión del monóxido de carbono que está presente en el 70-90% de los pacientes.

La radiología de tórax es anormal en la mayoría de los pacientes. Los hallazgos que aparecen más precozmente son micronódulos o retículo-nódulos y afectación intersticial. Las lesiones son generalmente bilaterales y simétricas, predominan en los lóbulos superiores y medios y tienden a respetar los ángulos costofrénicos. Sólo en el 10% de los casos la radiología de tórax es normal.

La TAC de tórax es una técnica útil y sensible para el diagnóstico de HPCL. Lo más frecuente es encontrar en el pulmón, lesiones quísticas menores de 20 mm de diámetro con una pared típicamente fina, de 1 mm de grosor o incluso menos.

Las células de Langerhans pueden ser detectadas en tejido sano y en múltiples patologías pulmonares, por lo tanto su mera presencia no es diagnóstica. El diagnóstico histológico definitivo se basa en la demostración fiable de un incremento de células de Langerhans en las lesiones pulmonares.

La confirmación del diagnóstico puede hacerse mediante lavado broncoalveolar, biopsia transbronquial o biopsia quirúrgica. La presencia de un número aumentado de células de Langerhans en el lavado broncoalveolar, identificadas mediante tinción con anticuerpos frente CD1a, es altamente sugestiva de HPCL. Cuando la proporción es mayor del 5%, el diagnóstico es muy probable. Sin embargo, es frecuente encontrar entre 2-5% de células de Langerhans en el lavado broncoalveolar, incrementos en este rango pueden estar presentes en fumadores importantes o en personas con otras enfermedades intersticiales. La broncoscopia con toma de biopsia transbronquial tiene un bajo rendimiento (10-40%) debido a la distribución parcheada que tienen las lesiones y a la escasa cantidad de tejido que se obtiene. La biopsia quirúrgica (abierta o con toracoscopia) es la prueba con mayor rendimiento diagnóstico, si bien también puede dar falsos negativos debido a que las lesiones pulmonares son focales y se encuentran en diferentes estadios, obteniéndose en estadios avanzados sólo material fibrótico.

Microfotografía de biopsia transbronquial, que muestra infiltrado de células de Langerhans, eosinófilos y linfocitos pequeños (Hematoxilina eosina 400 X).

El abandono del hábito tabáquico es una parte esencial del tratamiento. Con ello se consigue una estabilización e incluso una desaparición, de los síntomas en la mayoría de los pacientes. Hay casos descritos, similares al nuestro, en los que se objetiva una mejoría radiográfica y en la función pulmonar sólo con la abstención tabáquica. Los corticoides han sido el pilar del tratamiento médico de esta enfermedad a pesar de que son limitados los estudios que apoyan su eficacia. Parece razonable usarlos en pacientes con enfermedad pulmonar progresiva o con síntomas sistémicos. Se recomienda el tratamiento durante un año con dosis de 0,5-1 mg/kg/día de prednisona o dosis equivalentes de otros glucocorticoides. También han sido usados agentes quimioterápicos como vinblastina, metotrexate o ciclofosfamida en pacientes con enfermedad progresiva refractaria a los corticoides o en pacientes con afectación multiorgánica. Se han investigado fármacos que frenan el proceso fibrótico pulmonar como los inmunomoduladores (interferón alfa) y la colchicina. El transplante pulmonar es una alternativa para aquellos pacientes con insuficiencia respiratoria avanzada y en casos de hipertensión pulmonar severa, si bien se han descritos recidivas posteriores.

La larga y bien documentada serie de Lieberman sitúa a la enfermedad dentro de unos parámetros evolutivos de benignidad; pero es sabido que algunos pacientes pueden evolucionar de forma muy desfavorable hacia una insuficiencia respiratoria severa e incluso hacia la muerte. Se han descrito una serie de factores asociados a un peor pronóstico y son las edades extremas de la vida, la afectación multiorgánica, la presencia de síntomas constitucionales, las imágenes radiológicas en panal de abejas, la reducción marcada de la capacidad de difusión y el tratamiento prolongado con corticoides. Además el pronóstico puede verse ensombrecido debido a que se ha descrito una mayor incidencia de neoplasias malignas (linfomas, mieloma múltiple, adenocarcinoma de pulmón y otros tumores sólidos) en pacientes con HPCL, aunque esto puede ser una asociación casual.

En conclusión, hemos considerado interesante la presentación de este caso de HPCL ya que su descripción ilustra los hallazgos clínicos, radiológicos e histopatológicos que caracterizan a esta entidad. Destacamos también el hecho de que la HPCL es una enfermedad poco frecuente y de difícil diagnóstico porque puede ser asintomática, porque hay pacientes que presentan una remisión espontánea y porque la biopsia pulmonar en fases avanzadas puede no ser diagnóstica.   (Fuente: Anales de medicina interna, Madrid)